Bangsa Portugis datang ke wilayah Nusantara (Indonesia) karena dorongan ekonomi, agama, dan petualangan. Keberhasilan Vasco da Gama mencapai Kalkuta di pantai barat India pada tahun 1497 telah membuka peluang dan jalan bagi Portugis untuk sampai ke Nusantara. Kalkuta saat itu menjadi bandar utama sutera, kayu manis, porselen, cengkeh, pala, lada, kemenyan, dan barang dagangan lainnya. Barang-barang yang diperdagangkan tersebut mayoritas berasal dari para pedagang Malaka.
Berita mengenai kekayaan Malaka tersebut kemudian mendorong raja Portugal mengutus Diego Lopes de Sequeira untuk pergi ke Malaka. Pada awalnya Sequeira disambut baik oleh Sultan Mahmud Syah. Akan tetapi, para pedagang muslim India berhasil meyakinkan sultan bahwa orang Portugis sangat berbahaya dan merupakan ancaman berat bagi Malaka. Sultan kemudian berbalik menyerang Sequeira dan mengusir kapal Portugis dari perairan Malaka.
Serangan Malaka terhadap Sequeira dan anak buahnya memicu kemarahan orang Portugis. Portugis kemudian mengirim Gubernur Portugis di India, yaitu Alfonso d' Albuquerque. Ia berangkat dari Goa pada bulan April 1511 menuju Malaka dengan kekuatan kira-kira 1.200 orang dan 17-18 kapal. Perang antara Malaka dan Portugis tidak dapat dihindari lagi. Portugis menang dan berhasil menduduki Malaka. Setelah berhasil menaklukkan Malaka, Portugis mengirimkan sebuah armada ke Maluku di bawah pimpinan Fransisco Serrao.
Orang-orang Portugis kemudian tiba di Ternate. Di sana mereka mengadakan persekutuan dengan penguasa setempat. Pada tahun 1522, Portugis mendirikan kantor dagang lengkap dengan benteng di Ternate serta memperoleh hak monopoli di pusat rempah-rempah. Sebagai gantinya, orang Portugis harus membantu Ternate menghadapi Kesultanan Tidore yang didukung oleh Spanyol.
Dominasi perdagangan orang Portugis di wilayah Nusantara tidak berlangsung lama. Portugis mengalami kekurangan bahan makanan, dana, dan sumber daya manusia. Kedudukan Portugis di Nusantara juga semakin goyah akibat terjadinya pertikaian dengan berbagai kesultanan setempat. Pertikaian tersebut terjadi akibat perebutan pengaruh dalam bidang ekonomi, politik, maupun agama. Dalam perseteruan itu, pusat kekuasaan Portugis di Malaka sering mendapatkan serangan dari sejumlah kerajaan muslim di sekitarnya, seperti Aceh, Johor, dan Demak. Akibatnya, kota yang pernah menjadi bandar perdagangan yang ramai itu menjadi sepi sehingga orang Portugis pun merugi.
Kesulitan-kesulitan yang dihadapi oleh orang Portugis tersebut akhirnya juga melemahkan posisi mereka di berbagai wilayah Nusantara. Menjelang akhir abad ke-16, kedudukan Portugis di Nusantara semakin memburuk akibat munculnya berbagai perlawanan dari para penguasa pribumi sehingga kepentingan dagangnya di Maluku dan sekitarnya makin merosot. Akibatnya, mereka mengalihkan perhatian ke kepulauan Nusa Tenggara dan akhirnya menetap di Timor. Akhirnya, masa keemasan orang Portugis di Nusantara lenyap seiring dengan kedatangan orang Belanda yang kemudian mengambil alih kedudukan mereka.